【原創】一文讀懂醫療器械許可事項變更

一文讀懂醫療器械許可事項變更

依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》，已注冊的第二類、第三類醫療器械產品，其注冊證載明的相關事項發生變化，注冊人應當向原注冊部門申請辦理變更注冊手續或備案。其中注冊證載明的產品名稱、型號、規格、結構及組成、適用范圍、產品技術要求、進口醫療器械的生產地址等變化需要辦理變更注冊（也稱為許可事項變更）；注冊人名稱和住所、代理人名稱和住所等發生變化需要申請備案（也稱為登記事項變更）。

本文在分析瑞旭集團操作的醫療器械變更注冊案例基礎上，結合法規要求并配合相應的案例分析，重點概述了如何判斷應進行哪些內容的許可事項變更；應如何判斷是否需要進行補充檢測；是否需要進行臨床評價等企業關注的問題。

一、醫療器械許可事項變更類型判定

根據國家藥監局2014年第43號文，醫療器械許可事項變更根據變更內容的不同在申報資料的要求上有所不同。

根據上述43號文要求，當產品發生了下列變化時，需要進行許可事項變更：

（一）產品名稱變化；

（二）產品技術要求變化；

（三）型號、規格變化；

（四）結構及組成變化；

（五）產品適用范圍變化；

（六）進口醫療器械生產地址變化；

（七）注冊證中“其他內容”變化；

（八）其他變化。

對于醫療器械的許可事項變更，我們通常需要找到一個變化的“根源”，即變化的原始因素。例如，通常產品技術要求并不會主動發生變化，都是由于產品的變化，或者其他變化引起了技術要求的變化。我們需要去根據產品或者企業想要的結果的變化，然后去考慮上述變化內容中的變化情況，最后來確定相應的變化事項。下面我們根據兩個案例來分析變更項目。

案例1，某產品的隨機軟件進行了版本升級，升級后產品的名稱及適用范圍不變。那么在許可事項變更申請的時候，我們應當申請哪些變更呢？

首先我們需要考慮的是如何進行變更的規劃，如果企業原有版本還想繼續保留，那么建議以增加型號的方式來進行許可事項變更。那么涉及到的變化有“型號、規格變化”；“結構及組成變化”（一般產品結構組成中需明確隨機軟件的版本，則該變更會涉及到注冊證中結構組成描述的變化）以及“產品技術要求變化”這三個方面。因此需要以這三個變化項目去進行資料準備。

如果原有軟件版本已不再使用，則可以在原有規格型號的基礎上進行變更，即規格型號不變化。那么涉及到的變化有“結構及組成變化”（一般產品結構組成中需明確隨機軟件的版本，則該變更會涉及到注冊證中結構組成描述的變化）以及“產品技術要求變化”這兩個方面。因此需要以這兩個變化項目去進行資料準備。

案例2：某胰島素注射針企業想要將產品適用范圍擴充到能配合多個已上市注射筆，并能注射多種藥物。但是產品本身未發生變化。

以上產品本身未發生變化，但是發生了適用范圍的變化，由于原產品名稱為“一次性使用胰島素筆配套用針”，發生變化后，原產品名稱已不適用，因此本次發生了“產品名稱變化”、“產品技術要求變化”和“產品適用范圍變化”。

因此，對于醫療器械產品的許可事項變更，應根據產品或企業期望的變化結果，結合43號文當中關于變更事項的內容進行確定。

二、醫療器械許可事項變更之所需研究資料（臨床評價）

當我們已經判斷好需要進行的許可事項變更內容后，依據43號文中“七、變化部分對產品安全性、有效性影響的資料，分析并說明變化部分對產品安全性、有效性的影響，并提供相關的研究資料。適用范圍變化的必須提供臨床評價資料。”

根據上述要求，在產品申請許可事項變更時，需根據變更內容提供相應的變化部分的安全性、有效性的研究資料。那么研究資料具體包含哪些呢？

根據43號文關于首次注冊的資料描述。研究資料包含“產品性能研究”、“生物相容性評價研究”、“生物安全性研究”、“滅菌/消毒工藝研究”、“產品有效期和包裝研究”、“臨床前動物試驗”、“軟件研究”和“其他資料”這八個部分；企業可以根據發生變化的內容對上述研究進行選擇，具體選擇方式以上文的例子來說，若設備發生了軟件升級，并且是以增加型號的方式來發生變更，那么針對該變化，新型號需要提供上述資料中任何一個適用的研究資料，當然，性能研究可能可以只對兩個規格型號差異的部分進行研究，或者對于有效期研究，可以認為新型號與原型號在影響壽命的因素選取方面是一致的，因此原型號的壽命研究報告可以覆蓋本次增加的型號等。因此，對于研究資料來說，哪怕不再提供新的研究報告，也應當對該方面的研究進行評價，以確認該部分不需要重新進行研究。對于軟件部分的研究，是本次變更的重點，應當根于《醫療器械軟件注冊審查指導原則》中的要求就軟件更新的內容進行研究，并提供相應資料。

同時，針對任何產品發生變化，都應重新進行風險評估，即，需要重新提供《風險管理資料》。

關于臨床評價部分，43號文中明確與適用范圍相關的變更應當進行臨床評價。但是如果我們綜合來看，一般認為以下幾種情況，還是應該考慮臨床評價：

1）增加新的規格型號；

2）產品技術指標變化后可能影響到臨床使用的，例如性能指標變差了或者改變/增加了原有功能等，且應注意各技術指標之間可能存在互相制約互相影響的情況；

3）結構組成發生變化后可能影響技術指標或功能的；

4）軟件版本發生變化的，根據《醫療器械軟件注冊審查指導原則》，軟件更新描述文檔中明確有臨床評價要求；

5）適用范圍變化。

6）其他情況需要具體評估。

三、醫療器械許可事項變更之檢測要求

當我們已經確定好需要進行的許可事項變更內容后，依據2014年第43號文中“八、針對產品技術要求變化部分的注冊檢驗報告”。因此技術要求發生變化的，均應進行檢測。具體檢測內容可根據變化部分的影響來評估。

但是從注冊實際操作來說，我們遇到的可能有三種情況，一種是產品變了，但是技術要求不變；第二種是產品不變，但是技術要求變了；最后一種是產品和技術要求都變了。這里的“產品變化”是指產品自身的任何硬件與軟件。

根據法規，上述第三種情況，毫無疑問，肯定要補充檢測；而對于第二種情況，一般情況下都要進行補充檢測，除非有證據能證明產品能符合新的技術指標，證明方式可以是以前的檢測報告等，若原檢測報告中包含了檢測數據，該數據能證明產品是符合新的技術指標的。那么對于第一種情況，就是產品技術要求中的內容，是沒有任何變化的，但是產品實際發生了變化，我們認為仍然應當對變化部分涉及的性能指標進行檢測。

接下來，我們來討論一個檢測具體哪些條款的問題，是否只要發生了變化，就應當進行全性能檢測呢？

這個答案肯定是“否”。那么我們應當如何判定應當檢哪些項目呢？

以下是我們判定檢哪些項目的原則：

1）對于無源產品，如變更的主要零部件的主要材料，那么在排除是否應為另一注冊單元的情況下，補檢與變更部件相關的任一性能指標。

2）對于無源產品，如變更的是主體結構的結構設計，那么需根據變化情況，補檢與變更部件相關的任一性能指標。

若整個技術要求的內容涉及的條款以及檢測費用不是太高，那么全性能檢測也無妨。

3）對于有源產品，若產品本身發生了元器件的變化，那么應當根據元器件涉及的性能部分進行補檢，安規部分應進行充分評估，確定影響的相關條款進行補充檢測。

4）對于有源產品，若發生了任意帶電零部件的變化，均應進行EMC（電磁兼容）的檢測。

案例3：某胰島素注射針企業想要將產品適用范圍擴充到能配合多個已上市注射筆，并能注射多種藥物。但是產品本身未發生變化。

從上述描述可以看出，產品技術要求中與注射筆配合的條款將會發生變化，相應配合檢測注射筆也會發生變化。變化如下：

基于指標的變化，應當對上述條款進行補充檢測。其余條款均僅涉及產品本身，因此其余條款可以不進行補檢。