醫療器械臨床試驗設計之非劣效試驗

醫療器械臨床非劣效試驗的研究目的是闡明試驗器械不差于或非劣于對照器械，而無需考慮試驗器械優于對照器械的情形。其中試驗器械的有效性即使比對照器械差但在臨床可接受范圍內，臨床最大允許值即為非劣效界值，前提是試驗器械要比對照器械有其他方面的一些優勢。

非劣效的結論有兩層含義：試驗器械的有效性優于安慰劑(間接推論試驗器械的有效性)；試驗器械的有效性若是比對照器械差，其差值也是在臨床可接受的范圍內。

1. 非劣效試驗設計：

1.1 使用單純的陽性對照的非劣效試驗：醫療器械有廣泛接受的陽性對照并且既往研究可以確定陽性對照的有效性以及穩定性；不適合使用安慰劑對照的試驗以及罕見病的研究等情況下。

1.2 采用三臂非劣效試驗，既有陽性對照，又有安慰劑對照：由于醫療條件的變化，無法保證陽性對照的有效性以及穩定性情況下。

2. 非劣效界值的確定：ICH El0中建議非劣效界值需要在統計學和臨床上共同確定且相對保守，以保證通常非劣效界值應不大于歷史研究中對照器械與安慰劑的優效性試驗中所觀察的有效性差異。

3. 統計假設

對于不同度量和指標類型，非劣效試驗的原假設（H₀）和備擇假設（H₁）的表述有所不同，見下表。其中，Δ為非劣效界值，絕對度量指標包括均值差和率差等，相對度量指標包括率比、風險比、比值比等，高優指標是其值越大表明有效性越好的指標，低優指標是其值越小表明有效性越好的指標。

非劣效試驗只需要進行一次假設檢驗α=0.025(單側)，即可進行統計推斷。若P≤α，則拒絕H₀，可推論T不劣于C；反之，則尚不能證明T不劣于C。

組間差異的置信區間法：高優指標根據T-C的雙側95%置信區間的下限大于非劣效界值-Δ，低優指標根據T-C的雙側95%的上限小于非劣效界值Δ；則可推斷試驗的非劣效結論成立。

根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》中的要求，對試驗結果進行假設檢驗，建議同時采用假設檢驗和區間估計的方法。因此，非劣效試驗需要同時滿足假設檢驗和置信區間法。

4.非劣效與優效檢驗的轉換

在非劣效試驗方案中可以預先定義非劣效與優效檢驗的轉換，即先進行非劣效檢驗，如果非劣效結論成立，可進一步進行優效檢驗，如果優效結論成立，則研究結論為優效；如果優效結論不成立，則研究結論為非劣效。當非劣效結論不成立時，不再進行優效檢驗，研究結論不支持非劣效。上述過程無需多重性調整。

需特別注意，非劣效與優效檢驗的轉換必須事先在臨床試驗方案中明確定義。