【新規解讀】新版《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》主要修訂內容

【新規解讀】新版《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》主要修訂內容

為指導體外診斷試劑臨床試驗工作，根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第48號），國家藥監局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2021年第72號公告），該技術指導原則于2021年9月16日發布實施，原國家食品藥品監督管理總局發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）同時廢止，新版體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則從主要在適用范圍、基本原則和臨床試驗設計進行修訂。

一.明確適用范圍

1.1明確指出本指導原則適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑在中國境內進行的、用于中國境內注冊申請的臨床試驗。

1.2并對體外診斷試劑臨床試驗的概念進行了進一步說明，突出了對體外診斷試劑“臨床性能”的概念：是指體外診斷試劑由預期使用者在預期使用環境中使用，針對目標人群獲得與受試者目標狀態相關的檢測結果的能力。

1.3新修訂指導原則的宗旨也由原來的“對體外診斷試劑臨床試驗提出一般性的要求”改為“對臨床試驗質量管理提出基本要求”，更強調臨床試驗的質量管理要求，比以前的臨床試驗提出了更高的要求。

二、基本原則

對基本原則部分進行擴充，將以前的四小點細分為三大原則：倫理原則、科學原則、依法原則：

（一）倫理原則部分，擴充了臨床試驗樣本舉例：由原來的8種標本“血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等”變為：“血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等”，并且刪除了“對例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意”，而直接在歸納于后面章節三第3點-（二）受試者選擇-3.樣本選擇部分：特定情況下，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本。如果既往樣本納入較多，需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題。

（二）科學的原則，主要強調臨床試驗的開展應建立在臨床前研究的基礎上，具有充分的科學依據和明確的試驗目的。而不僅僅是舊指導原則的預試驗的概念，對診斷試驗的要求比以前更加嚴格。

（三）依法的原則：主要包括了：

1.臨床試驗機構和人員: 強調了協調研究者的職責、權利以及組長單位機構的倫理審查職責及開展臨床試驗相關要求；

2.臨床試驗方案的要求：要求參見《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗方案范本。（新版GCP目前還在修訂階段，這部分有點悖論，具體要等新的GCP正式發布后再次確認）

3.臨床試驗小結報告：臨床試驗結束后應分別總結各臨床試驗機構的臨床試驗數據，出具臨床試驗小結，并附臨床試驗數據表、臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他體外診斷試劑等產品的基本信息等資料。

三、臨床試驗設計

主要變化點在：對于全新的診斷試劑或方法需要開展探索性的預試驗：對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產品有重大差異的產品，在正式開展臨床試驗之前，可考慮設計一個小樣本的探索性試驗。探索性試驗的開展有助于減少非預期的結果導致臨床試驗中需要改變關鍵設計的可能性。一般而言，為了做出科學上有效的確證推理，探索性試驗數據不應與臨床試驗階段的研究數據合并。

1.設計類型

對于設計類型部分：分為觀察性研究和干預性研究。提出了觀察性研究的設計

觀察性研究中，采用試驗體外診斷試劑對樣本進行檢測的同時，受試者還會接受常規臨床診斷和實驗室檢測，試驗體外診斷試劑檢測結果不用于患者的管理，不影響臨床決策；臨床試驗中通過評價該檢測結果與確定受試者目標狀態的臨床參考標準（或其他方法）判定結果的一致性，確認產品臨床性能。

干預性研究中，試驗體外診斷試劑檢測結果將用于患者管理或指導治療，通過評價治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據。

本指導原則的內容主要基于觀察性研究設計進行討論并提出要求，具體參見指導原則第三部分、臨床試驗設計-1.設計類型。

2.受試者分層入組：當體外診斷試劑臨床性能預期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準確評價時，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應滿足統計學要求。

3.刪除了過去對樣本量的硬性要求（2類診斷試劑至少200例，3類診斷試劑普通至少1000例，核酸類診斷試劑至少500例），而是需要統計師根據預試驗或文獻報道的參數進行樣本量計算：附件中附有樣本量估算方法舉例。

4.增加了臨床評價指標、臨床試驗的統計學分析兩大部分，更加具體地描述了體外診斷試劑臨床試驗定性和定量臨床試驗評價指標以及統計方法的選擇。

隨著醫療器械法規的整體修訂，對體外診斷試劑臨床試驗方案設計及統計方法的要求越來越精細化，對臨床試驗全過程質量管理的要求也提出了更高的要求。