新冠病毒抗原檢測試劑臨床試驗要求變化

對比項目

2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑注冊技術審評要點（試行）

新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊技術審評要點（試行）

參考標準

進入應急審批的新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑，其預期用途一般為新型冠狀病毒感染的肺炎的輔助診斷，則臨床試驗中應選擇臨床上新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標準及疾病進程的判定結果作為對比方法進行比較研究。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》等文件明確了新型冠狀病毒感染的肺炎診斷標準。建議同時參考診斷所用核酸檢測結果，以利于抗原、抗體檢測試劑臨床性能的充分評價。

采用試驗體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測試劑進行對比試驗的方法，對產品臨床性能進行評價。

對比試驗中，為保證靈敏度，不建議采用免于進行核酸提取、純化的核酸檢測試劑作為對比試劑。

研究機構數量要求

新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑臨床試驗應按要求在三家以上臨床試驗機構進行（含各級疾病預防控制中心）。

臨床試驗應在不少于3家（含3家）、具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展。

試驗方法

采用試驗用體外診斷試劑與可獲得的臨床參考標準進行比較研究，從而對產品臨床性能進行確認。

考慮到產品可能的適用人群和使用場景，試驗體外診斷試劑檢測可由經專業培訓的實驗室人員操作，或者由非專業使用者進行檢測。

如試驗體外診斷試劑檢測由非專業使用者進行檢測，為了實現盲法操作，避免因受試者已經知曉自身的感染狀態而引入偏倚，臨床試驗應完全按照方案要求順序納入新型冠狀病毒肺炎的疑似病例，不應納入已知感染狀態的受試者。

如試驗體外診斷試劑由經專業培訓的實驗室人員檢測，則為了充分評價試驗體外診斷試劑對于所有目標人群及使用場景的適用性，還應同時選取一定量受試者進行新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專業使用者檢測與經專業培訓的實驗室人員檢測的對比試驗。非專業使用者檢測時除了產品說明書等生產企業提供的必要信息外不應接受任何形式的培訓和指導。

試驗體外診斷試劑與對比試劑應盡量針對同一份樣本或同步采集的相同樣本類型（采樣順序應隨機）樣本進行檢測。若尚無相同樣本類型核酸檢測試劑批準上市，也可選擇適合的同源樣本，如鼻咽拭子或口咽拭子樣本進行對比試劑檢測。

受試者選擇

臨床試驗的入組人群應為產品的預期適用人群，該產品的適用人群為新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例。有關“疑似病例”的定義，參照現行有效的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》執行。

臨床試驗的入組人群應能夠代表產品適用人群的各種類型，包括新型冠狀病毒感染的肺炎確診病例（包括部分恢復期病例）、排除病例等。

其中確診病例應包括不同疾病進程的患者（如發病初期、中期、治療后期/恢復期患者等）。

此外還應納入部分新型冠狀病毒感染的肺炎患者不同時間采集的連續樣本，包含該病例新型冠狀病毒核酸和抗原/抗體由陰性轉為陽性的各階段樣本。

臨床試驗的入組人群應來自產品的預期適用人群。根據前期研究數據，新型冠狀病毒抗原檢測主要適用于急性感染期患者，建議為出現癥狀后7天之內的患者。 臨床試驗方案中應根據相關研究數據明確受試者入組標準，并說明依據。入組受試者應能夠代表產品適用人群的各種情形，例如：應包括不同年齡、性別受試者；陽性病例應包括不同病毒載量（根據同步核酸檢測結果確定）的病例，以及出現癥狀不同時間（1～7天）的病例；陰性病例應包括有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。

臨床試驗中需要進行非專業使用者檢測操作的受試者應為無醫學或實驗室檢驗相關專業背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經驗、符合產品預期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專業背景人群。特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應占有一定的比例。

樣本量及樣本類型

其中臨床評價指標的確定應依據該產品前期研究情況確定。例如，預期臨床靈敏度為85%，按照抽樣精度公式估算確診病例應不少于200例；預期特異度可達到95%，根據臨床對此類檢測試劑的特異度要求，設定特異度目標值90%，按照目標值法公式估算，排除病例建議不少于300例。其中確診病例應包含一定數量恢復期病例。

為了對產品的臨床性能進行更加科學和全面的評價，入組病例中不同病程階段的患者均應有一定的例數。必要時各重要亞組的樣本量應分別達到統計學要求。

備注：

國家局培訓樣本分布要求，包括各發病階段（早期、中期、治療后期/恢復期）樣本150+例（各階段各50+例），連續樣本滿足30例各階段樣本要求。

新型冠狀病毒抗體檢測試劑適用的樣本類型一般包括血清、血漿、全血，新型冠狀病毒抗原檢測試劑適用的樣本類型一般包括咽拭子等呼吸道樣本，試劑盒樣本采集建議按照《新型冠狀病毒感染的肺炎實驗室檢測技術指南》進行。

對于不同的樣本類型，如臨床前研究證實檢測性能沒有差異（如血清、血漿樣本檢測性能沒有差異），則臨床試驗中可匯總統計,或進行同源樣本比對；其他情形下，不同樣本類型建議分別進行統計分析，并分別滿足例數要求，如匯總統計應有充分的依據。

針對抗原檢測試劑與核酸檢測試劑的對比試驗，根據已有研究數據進行初步估算，建議對比試劑（核酸檢測試劑）檢測陽性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。為了對產品臨床性能進行充分評價，陽性樣本中，不同病毒載量樣本（依據對比試劑檢測結果確定）應分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽性樣本例數不低于170例，Ct值＞30的陽性樣本例數不低于30例。

針對新冠抗原檢測試劑非專業使用者檢測與經專業培訓的實驗室人員檢測的對比試驗，建議納入至少70例抗原陽性受試者，70例抗原陰性受試者，其中應包括至少10例陽性受試者在檢測之前尚未確認新型冠狀病毒感染，在臨床試驗過程中檢出感染陽性狀態。

如果試驗體外診斷試劑同時適用于多種上呼吸道樣本類型，則每種樣本類型應分別具有一定數量的陽性和陰性樣本。除上呼吸道樣本之外，如試驗體外診斷試劑還適用于其他樣本類型，建議針對樣本類型的適用性進行充分的論證與臨床研究，相關樣本類型的樣本量應進行合理的統計學估算。

結果評價

計算臨床靈敏度、臨床特異度及其置信區間。

針對有新型冠狀病毒感染的確診/排除結論的病例，應以臨床診斷標準為對照，按照如上方法評價試驗用體外診斷試劑的臨床靈敏度和特異度。同時，針對不同病程階段的患者進行分層分析。臨床性能的綜合評價指標及各亞組評價指標均應滿足臨床對此類檢測試劑的要求。

針對新型冠狀病毒感染的肺炎患者不同時間采集的連續樣本，應同時對比核酸檢測結果，評價試驗用體外診斷試劑對新型冠狀病毒感染的檢出能力和窗口期。

計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區間。

可用性評價：可用性評價的目的在于確認說明書易讀性以及非專業使用者按照說明書完成全部檢測流程的能力。入組人群應參考“1.2中受試者選擇”中的相關要求，總例數建議不少于30例，無需納入新型冠狀病毒感染陽性病例。

可用性評價中由非專業使用者按照說明書要求完成采樣、檢測、結果解讀等全部過程，整個過程由一位專業人員觀察并記錄，記錄內容應至少包括主要的質控點，例如樣本采集方式是否正確、樣本量是否充足、是否可能發生樣本污染、檢測過程是否正確、結果判讀是否正確等，特別是過程中遇到的任何困難，應詳細記錄，并給出總體可用性評價。

上述過程完成后，受試者應填寫統一的問卷，以評價說明書的易讀性，包括樣本采集、檢測過程及結果判讀等各個方面，并對產品說明書易讀性進行總體評價。

結果判讀能力評價：所有參與可用性評價的受試者應針對各種類型檢測結果進行判讀（應為檢測后的檢測實物，可以使用模擬樣本獲得檢測結果），供判讀的結果應包括陽性、弱陽性、陰性、無效結果，評價受試者的判讀正確率。

境外臨床試驗數據的認可：有關可用性評價和結果判讀能力評價應在境內完成。

臨床試驗不一致結果處理

臨床試驗中所有不一致結果均應結合患者的流行病學背景、臨床癥狀、疾病轉歸等信息進行充分的分析。

臨床試驗中所有不一致結果均應結合患者同步臨床診斷結果或其他檢測試劑檢測結果等信息進行充分的分析。