【官方解讀】醫療器械臨床試驗管理規范FAQ

       2022年6月15—6月17日北京市藥監局開展了“醫療器械注冊新政策培訓會”，此次培訓主題圍繞《醫療器械臨床試驗質量管理規范》新政策下醫療器械的境內外臨床試驗設計、數據遞交要求及輔助決策類、體外診斷試劑類的臨床試驗要求等臨床試驗相關法規進行講解，會后器審中心老師對學員提出的共性問題分別從八個方面進行了集中答疑，并從審評角度給出相關問題解決的最優路徑。

       本文對此次答疑進行文字版整理，以下為第一期主題。

第一期

醫療器械臨床試驗設計基本要求和常見問題分析

1、研究者發起的科研實驗，若有科研倫理批件，且申辦者可以拿到原始數據資料，是否可以用作臨床評價的支持資料？若可以，放在臨床試驗數據里面，這種情況也要遞交數據庫和分析代碼嗎？還是臨床經驗數據？或是臨床文獻數據（如果已經發表了文獻）？

        答：需要通過臨床試驗路徑開展臨床評價的高風險器械或者是創新器械，這部分產品的臨床試驗是為了產品注冊而開展的，在《醫療器械臨床試驗質量管理規范》里面有明確規定，用于產品注冊的臨床試驗需要符合醫療器械臨床試驗質量管理規范。

        對于這一部分臨床試驗是否可以由研究者牽頭開展，在最新試行的衛生健康委發布的《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試點稿）》里邊有明確的解釋，由研究者發起的臨床研究不包括用作產品注冊用途的藥品和醫療器械。由研究者發起的臨床試驗是經過藥監局批準的產品在批準的使用范圍內來進行臨床研究。

        不管是從藥監局還是衛健委的角度來看，如果是由研究者發起的臨床研究是定位在已經批準的產品在其批準的試用范圍內來開展的研究。如果是沒有上市的用于注冊的臨床試驗，需要按照醫療器械臨床試驗質量管理規范來進行開展。

2、臨床試驗審批申請資料目錄中要求提供機構倫理委員會批件，而機構倫理同意批準一般要就提供NMPA批件，兩者是否沖突，前后的順序是什么？

       答：首先不是所有的用于注冊的醫療器械臨床試驗都需要經過臨床試驗審批，只有列入需要進行醫療器械臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄中的產品才需要進行臨床試驗審批，對于大部分的醫療器械臨床試驗不需要取得國家藥品監督管理局的倫理批件。

       對于要進行臨床試驗審批的產品，在申報資料要求中明確是提交牽頭單位的倫理委員會批件，然后再進行國家品藥品監督管理局的臨床試驗審批申請。

3、在隨機對照試驗設計的時候，試驗產品的規格型號比對照產品要多，是否需要對型號有差異的部分單獨進行驗證？如果需要，對于差異型號部門的病例數有最低要求嗎？

       答：此問題可以理解為三個問題

    （1）申報產品的范圍大于對照產品，對照產品能不能夠覆蓋產品的范圍，起到一個恰當的對照作用？

    （2）一個產品有多個規格型號的在臨床試驗中，是否需要對所有的型號規格進行確認？

    （3）如何理解型號和規格的差異？

     依次解答：

      1）如何理解型號和規格的差異：

      ①產品型號差異是指產品設計部分存在差異，比如結構組成的差異，或者是某一個組件，或者是關鍵組件的設計的差異；

      ②規格的差異多數情況下指的是大小的差異。

      2）對于型號的差異，我們可不可以在一個臨床試驗中確認，需要看型號間差異的大小。

     ①如果型號間的差異很小：比如有一臺設備能覆蓋其他所有型號功能，可以選擇代表性型號來開展臨床試驗，對照產品應該也有代表性型號所有的功能，才能起到恰當的對照作用。因為對照作用是為了比較申報產品和對照產品臨床的性能和安全性。

     ②申報產品有多個型號，型號間的差異會對臨床性能產生影響，但差異影響總體來說不大：在臨床試驗設計中要考慮不同型號之間的樣本量，可以進行亞組分析來證明，最終的目的是證明，最初預測認為型號存在差異，但是差異性部分在臨床性能和安全性上是沒有差別的，所以在臨床試驗中才可以把這兩個型號作為一個整體來進行確認。

     ③當型號的差異大到會對產品的性能和安全性產生影響，需要開展兩個臨床試驗來確認。

     3）對于規格的差異，道理相同，需要看會不會因為規格的差異導致會存在極端的風險的情況，比如最典型的藥物洗脫支架，在指導原則里對其所列出的表格，對特殊規格，整體試驗的樣本量要求以及變更的時候需要增加的樣本量的要求都有具體表述，這是較為典型的例子。

4、需臨床試驗審批的產品，如何理解目錄要求中“全新材料”定義，如果已經應用在具有相同的血液接觸方式及接觸時間的產品，但適用范圍不同，是否不屬于全新材料？

       答：這里的“全新材料”我們要從材料的變化對產品的性能和風險的影響去考慮。有些變化雖然是相同的血液接觸方式和接觸時間，但是產品的設計和適用范圍帶來的臨床試驗風險已經完全不同了，這種情況還是會按照“全新材料”來進行處理界定的。具體問題具體分析，要結合產品的設計，預期用途和臨床風險進行全面的考慮。

5、有源類系統設備申報臨床試驗的時候，里面包含多個注冊單元，如果臨床方案涉及系統里所有的注冊單元產品的驗證，是否只要整體做一個臨床試驗，用于多個注冊單元注冊？

       答：有源設備開展臨床試驗的時候，如果這些設備實現的是一個臨床功能，由于注冊管理的需要分成多個注冊單元的話，可以通過一個臨床試驗來支持多個注冊單元的注冊。

       有源高風險產品目前做臨床試驗的情形是比較多見的，但不是所有有源系統設備都需要做臨床試驗。比如最典型的：心臟起搏器，里面會包括，起搏導線、除顫導線、脈沖發射器以及充電的一些設備，這些產品在注冊的時候，可能會分成不同的注冊單元，但是在開展臨床試驗的時候我們可以用一個臨床試驗來支持多個注冊單元的注冊。另外也包括神經刺激器類的產品，也是會有刺激導線、脈沖發射器的情況，實現同一個臨床功能，里面包含多個組件，這個組件按照管理的需要分為多個注冊單元，對這些組件可以做一個臨床試驗。

       但如果把一個患者整個治療流程中需要的多個設備放在一個臨床試驗里面，就會違反臨床試驗的設計和常理原則。比如監護儀、呼吸機、手術設備這些設備放在一個臨床試驗里面是違反臨床試驗的設計和常理原則的。

6、在MR環境下使用的常規型醫療器械（如多參數監護儀），是否需要進行額外的上市前臨床試驗進行安全有效的驗證？

       答：在磁共振環境下的多參數監護儀，更多關注的是在這個環境下多參數監護儀的常規功能，是不是還能夠正常使用，如果我們可以通過性能研究，來開展實驗證明多參數監護儀的常規功能能夠在磁共振環境下達到它的安全有效性，那么是不需要上市前臨床試驗的。

7、高風險有源植入類產品，二代產品相較于一代產品尺寸和重量等比例縮小，材料、作用原理和機理完全一致，若一代產品（臨床試驗）取得注冊獲批后，二代產品是否可以通過對比一代產品走同品種對比路徑進行臨床評價？

       答：高風險有源植入類產品通常評價路徑是臨床試驗，如果此產品有前代產品，可以合理的考慮走同品種比對路徑。但是走同品種對比路徑，是否足夠充分，是否還要通過臨床試驗來進行論證差異性部分的安全有效性，需要看變化的大小。

        就提問中，產品的尺寸和重量的變化對產品的性能和安全性影響很小，但是對高風險有源植入類產品來講，比如人工耳蝸、起搏器，這類產品我們在設計產品的時候通常會盡量的把產品的重量和尺寸設計的更小一些，使產品更容易被臨床所接納。所以當縮小尺寸和重量的時候，實際上不只是縮小尺寸和重量，實際上是會對里面的一些重要元器件進行一些更新，包括一些排列方式，這種情況會引起產品的重要性能的變化，需要通過臨床試驗來進行論證差異性部分的安全有效性。