新政解讀——相同原藥登記 - 瑞旭觀點 - 農用化學品

農藥新政出臺后，農業部農藥檢定所的有關專家對新政做了相關解讀，其中有提到對于相同產品登記要減少重復試驗，研究相同農藥產品的“最惠登記”；那么新政實施后，相同產品的認定和登記是否更為簡單了？有不少企業也向我們咨詢了類似問題，答案是不盡然的，總的來說就是相同農藥產品認定相比之前更為嚴格，但是登記資料要求與之前相比有所降低。瑞旭技術特地整理了新舊規定中相同原藥產品認定原則和新規下相同原藥產品登記的資料要求，以便大家更好的了解新舊規定中相同原藥登記要求的不同。后續我們還會分享關于相同制劑登記方面的解讀，敬請期待。

一、相同原藥認定原則新舊規定對比（詳見附表1）：

相同之處：

相同原藥認定依舊分兩個階段，第一階段：產品化學資料認定；第二階段：毒理學資料和環境毒理資料認定。
相同原藥認定程序不變：當申請認定產品的化學資料符合所有認定要求時，認定為相同原藥；當申請認定產品的化學資料不完全符合認定要求時，申請人需進行第二階段認定即毒理學和環境毒理資料認定。
產品化學資料認定中對于申請認定產品和對照產品的有效成分含量、相關雜質數量、相關雜質限量、非相關雜質限量、主要控制指標的要求不變。
毒理學和環境影響資料認定原則不變。

不同之處：

1. 舊規定中對于申請認定的產品不完全符合認定要求，但是符合附表1中舊規2.1~2.3所列的特殊情況，即非相關雜質或相關雜質限量不合要求、出現含量大于或等于0.1%新雜質這3種情況，企業可以提供有關的支持數據進行說明，經農藥登記機構評審后認為是等同時，也可認定為質量無明顯差異的相同原藥。可以免于第二階段認定。新規要求中無此特例。

2. 產品化學資料要求：新規要求與對照產品相比，申請認定的產品不能有新的非相關雜質。

3. 新規新增產品化學資料要求：申請認定產品的鼠傷寒沙門氏菌/回復突變試驗（檢驗目的：檢測試驗農藥的誘變性。預測其遺傳危害和潛在致癌作用的可能性）結果，須等于或優于對照產品，即其試驗結果須為陰性才符合要求。

4. 新規首次明確當申請認定的產品其有效成分含量、其他主要項目控制指標、鼠傷寒沙門氏菌/回復突變試驗任一一項要求不符合規定時，認定申請認定的產品為非相同原藥。

通過以上新舊規定中相同原藥認定原則對比，我們不難發現，企業若想以最少的花費登記相同原藥產品，則其產品在相關、非相關雜質、有效成分、主要控制指標以及新增的鼠傷寒沙門氏菌/回復突變試驗方面都須強于對照產品。顯然對相同原藥認定方面提出了更高的要求，而這也與農藥檢定所制定的未來3~5年的主要任務——嚴格調控同質化產品，確保實現到2020年新登記同質化產品數量減少30%是契合的。

二、新規下相同原藥登記資料要求（詳見附表2）

農業部公告2569號《農藥登記資料要求》中附件10對相同原藥產品的登記資料要求做了明確說明。其為主要的相同原藥登記資料內容，除此之外還需提交一些一般資料，如申請表、申請人證明文件、申請人聲明、產品概述、標簽和說明書、產品安全數據單等。

另在12月1日，農業部農藥檢定所發布了農藥檢（質量）函[2017]204號征求意見函，其中有《化學農藥相同原藥認定規范》征求意見稿，其與附表1中《農藥登記資料要求》中相同原藥認定規范的認定條件是一致的，預計其后發布的正式稿中認定條件出現變化的可能性非常小。這也是首次將相同原藥認定規范上升為行業標準。

附表1

相同原藥認定原則新舊規定對比

農業部10號令《農藥登記資料規定》			農業部公告2569號《農藥登記資料要求》
相同原藥認定基本原則			相同原藥認定規范
第一階段：產品化學資料認定			第一階段：產品化學資料認定
項目	認定原則	備注	項目	認定原則	備注
1.1	有效成分含量和其他控制項目及指標不低于被認定的原藥；	a 符合1.1~1.4項的所有要求，認定為質量無明顯差異的相同原藥； b不完全符合1.1~1.4項的所有要求，但是符合2.1~2.3所列的特殊情況，也可以認定為質量無明顯差異的相同原藥； c僅根據產品化學資料難以符合認定要求時，申請人可以提供毒理學、環境毒理以及其他證明資料進行第二階段認定。	1.1	申請認定產品（M2，下同）有效成分含量不低于對照產品（M1，下同）	a 符合1.1~1.7項要求，認定M2為相同原藥； b 當不符合1.1、1.3、1.7任一項要求時，認定M2為非相同原藥； c 當同時符合1.1、1.3、1.7要求，但不符合1.2、1.4、1.5、1.6任一項要求時，需進行第二階段認定。
1.2	每種非相關雜質的限量（生產控制限量）沒有超過被認定的已登記原藥相應雜質限量的50%，或者與被認定的已登記原藥相應雜質限量相比，其限量絕對值增加沒有超過0.3%		1.2	M2 相關雜質限量不高于 M1
1.3	沒有新的相關雜質		1.3	M2 其他主要項目控制指標不低于 M1；
1.4	相關雜質的限量沒有增加		1.4	與 M1 相比，M2 無新的相關雜質
2.1	非相關雜質限量不符合1.2的要求，但申請人提供了有關支持數據，說明特定雜質仍為非相關雜質，并且農藥登記機構經評審認為是等同的。		1.5	與 M1 相比，M2 非相關雜質限量的相對值增加不超過 50%或絕對值增加不超過 0.3%，以較大值進行判定；
2.2	產品中出現了含量大于或等于0.1%新雜質，但申請人提供了有關的支持數據，說明其為非相關雜質，并且農藥登記機構經評審認為是等同的。		1.6	與M1相比，M2無新的非相關雜質；
2.3	產品中相關雜質限量超過了被認定的已登記原藥相應雜質限量，或出現了新的相關雜質，但申請人提供了毒理學、環境毒理學或其他相關資料，并且農藥登記機構經評審認為是等同的。		1.7	M2鼠傷寒沙門氏菌/回復突變試驗結果，等于或優于 M1。
第二階段：毒理學和環境毒理資料認定			第二階段：毒理學和環境影響資料認定
毒理學資料			毒理學資料
3.1	申請認定的原藥毒理學試驗結果與被認定原藥相應項目試驗結果相比，急性毒性試驗結果系數不大于2(或雖大于2,但不超過合理的使用劑量增長系數)；對于出現陽性或陰性結果試驗的評價結論一致，認定其毒理學資料具有等同性。	同時符合3.1~3.3項時，認定為質量無明顯差異的相同原藥。	2.1	M2的毒理學試驗結果與M1的相應項目試驗結果相比，急性毒性試驗結果系數不大于2（或雖大于2，但不超過合理的試驗劑量增長系數），對于出現陽性和陰性結果的評價結論一致，認定其毒理學資料具有等同性。	同時符合2.1~2.3項時，才能認定M2為相同原藥。
3.2	如果根據上述資料還難以認定具有等同性，可以補充對反復給藥試驗（從亞急性到慢性毒性試驗）和繁殖毒性、致突變性、致癌性等試驗結果的評價。按上述相同的原則判定，如果毒效應器官相同， NOELs和NOAELs的變化不超出劑量水平的變化，認定其毒理學資料具有等同性。		2.2	如根據急性毒性試驗結果不能認定 M2和M1毒理學資料具有等同性，還需對反復給藥試驗（從亞急性到慢性毒性試驗）和繁殖毒性、致突變性、致癌性等試驗結果進行評價，按2.1的原則認定。如毒效應器官相同，未觀察到作用劑量（NOELs）和未觀察到有害作用劑量（NOAELs）的變化不超出劑量水平的變化，認定其毒理學資料具有等同性。
環境毒理資料			環境影響資料
3.3	在采用相同的試驗生物試驗的前提下，以被認定的已登記原藥上述環境毒理學試驗結果為參照，當申請認定的原藥環境毒理學試驗結果與被認定原藥相應項目試驗結果相互對比，其系數不大于5(或雖大于5，但不超過合理的使用劑量增長倍數)，農藥登記機構認為環境毒理學資料是等同的。		2.3	在試驗生物相同的前提下，以M1的鳥類急性經口毒性試驗、魚類急性毒性試驗、大型溞急性活動抑制試驗、蜜蜂急性接觸毒性試驗、家蠶急性毒性試驗等試驗結果為參照，當M2與M1相應項目的試驗結果相互比對，其系數不大于5（或雖大于5，但不超過合理的試驗劑量增長系數），可認定M2與M1的環境影響資料具有等同性。

附表2

相同原藥登記資料要求

——農業部公告2569號《農藥登記資料要求》

相同原藥登記資料要求如下：
1	M1 生產企業名稱和登記證號
2	M2 生產工藝、全組分分析報告、理化性質、產品質量規格、鼠傷寒沙門氏菌/回復突變試驗數據
3	視需要提供M2毒理學和環境影響資料
3.1	毒理學資料，包括：急性經口、經皮和吸入毒性試驗、眼睛刺激性試驗、皮膚刺激性試驗、皮膚致敏性試驗、亞慢（急）性毒性試驗（要求90天大鼠喂養試驗。根據產品特點還應當提供28天經皮或28天吸入毒性試驗）、致突變性試驗、體外哺乳動物細胞基因突變試驗、體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗、體內哺乳動物骨髓細胞微核試驗。
3.2	環境影響資料，包括：鳥類急性經口毒性試驗、魚類急性毒性試驗、大型溞急性活動抑制試驗、蜜蜂急性接觸毒性試驗、家蠶急性毒性試驗。
4	經M1登記證持有人授權的，還應提供經授權方法定代表人簽字并加蓋公章的授權書原件。

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